Il disturbo da uso di alcol (AUD) è tra le principali cause di morbilità e mortalità a livello mondiale e oltre 95 milioni di persone vivono con la dipendenza da alcol a livello globale. L’ereditabilità stimata dell’AUD è del 50-60% e si ritiene che molteplici geni contribuiscano a vari endofenotipi della malattia. Precedenti studi clinici supportano un approccio di medicina di precisione che utilizza l’ondansetron (AD04, un antagonista 5-HT3) segregando le popolazioni di AUD in base all’endofenotipo biogenetico di specifici genotipi serotoninergici e all’endofenotipo biopsicosociale della gravità del consumo di alcol o di entrambi. Mirando alla modulazione della segnalazione biogenetica nel contesto biopsicosociale dell’AUD, l’AD04 a basso dosaggio è promettente per ridurre il consumo di alcol tra i soggetti affetti, minimizzando gli effetti avversi.
Si è trattato di uno studio clinico di fase III, della durata di 6 mesi, randomizzato e controllato con placebo, che ha utilizzato l’AD04 per il trattamento di individui con AUD classificati dal DSM-V, pre-stratificati negli endofenotipi di forti o fortissimi bevitori e in possesso di un profilo predefinito di varianti genetiche relative al trasportatore della serotonina e al recettore della serotonina-3AB. I partecipanti (N = 303) presentavano AUD da moderata a grave, >80% erano uomini, per lo più cinquantenni, e >95% erano di origine europea. L’AD04 a basso dosaggio (circa 033 mg due volte al giorno) o un placebo corrispondente sono stati somministrati due volte al giorno per 6 mesi. Il Brief Behavioral Compliance Enhancement Treatment (BBCET [53]) è stato somministrato ogni due settimane per migliorare la compliance ai farmaci e la frequenza agli ambulatori.
C’è stata una riduzione significativa della percentuale mensile di giorni di consumo elevato di alcol, PHDD (-46-7 % (2-7 %), 95 %CI: da -52-1 % a -41-2 % vs. -38-1 % (2-9 %), 95 %CI: da -43-8 % a -32-5 %, rispettivamente; differenza media LS=-8-5 %; p = 0,03) tra i soggetti che bevevano pesantemente trattati con AD04 rispetto a quelli che ricevevano il placebo al sesto mese. I soggetti che bevevano molto avevano anche meno probabilità di ricevere una diagnosi di AUD [Mese 1: -32-0 % (2-8 %), 95 %CI: da -37-5 % a -26-5 % vs. -23-2 % (2-9 %), 95 %CI: da -28-9 a -17-5 %; differenza media LS = -8-8 %; p = 0-026)] e sono migliorati nella scala BREF della qualità di vita dell’OMS con un effetto significativo per almeno un livello in meno (OR = 3,4; 95 % CI: 1-03-11-45, p = 0-044). È importante notare che i forti bevitori, distinti dai fortissimi bevitori, sono stati l’endofenotipo biopsicosociale più predittivo della risposta terapeutica all’AD04. L’AD04 ha presentato un profilo di sicurezza e tollerabilità eccezionale, come quello del placebo.
In questo studio clinico di Fase 3, AD04 ha dimostrato di essere un trattamento promettente per i soggetti con AUD che bevono pesantemente e che possiedono anche un profilo genotipico specifico nel complesso del trasportatore della serotonina e del recettore della serotonina-3AB. L’uso di AD04 per ridurre i danni dell’AUD nei soggetti che bevono abitualmente, senza dover ricorrere all’astinenza o alla disintossicazione dall’alcol, rappresenta un importante progresso nel campo della medicina di precisione. Il profilo degli eventi avversi di AD04, simile al placebo, dovrebbe migliorare l’accessibilità e l’accettazione del moderno trattamento medico per l’AUD, riducendo lo stigma errato ma comunemente percepito del fallimento personale.
Titolo originale
Johnson B, Alho H, Addolorato G, Lesch OM, Chick J, Liu L, Schuyler V. Low-dose ondansetron: A candidate prospective precision medicine to treat alcohol use disorder endophenotypes. Eur J Intern Med. 2024 Jun 13:S0953-6205(24)00240-1. doi: 10.1016/j.ejim.2024.06.001. Epub ahead of print. PMID: 38876929.